Cognición espacial como marcador cognitivo temprano de la enfermedad de Alzheimer: una revisión del alcance (Scoping review)

Se utilizó una metodología de revisión de alcance, siguiendo las recomendaciones de los lineamientos para este tipo de estudios, PRISMA-ScR, con el objetivo de garantizar transparencia y reproducibilidad; la pregunta de investigación y los criterios de elegibilidad se organizaron de acuerdo con el marco PCC (Population, Concept, Context), recomendado para revisiones de alcance por su utilidad para delimitar preguntas amplias, conceptos centrales y contextos de investigación (Tricco et al., 2018). En esta revisión, la población correspondió a personas en riesgo de desarrollar EA o en estadios tempranos de la enfermedad; el concepto fue la CE y sus constructos asociados; y el contexto incluyó estudios empíricos que evaluaran su utilidad como marcador cognitivo temprano, su relación con biomarcadores/neuroimagen o su valor pronóstico. El proceso de cribado y la selección de los estudios se realizaron en la plataforma Rayyan (Ouzzani et al., 2016). La búsqueda, el cribado y la extracción de datos fueron realizados por un único revisor, mediante criterios de elegibilidad y una matriz de extracción previamente definidos. Criterios de elegibilidad Se incluyeron estudios empíricos en humanos (i.e., transversales, casos y controles, estudios de validación/factibilidad y de neuroimagen/biomarcadores) que evaluaran o conceptualizaran la CE o constructos relacionados en poblaciones en riesgo de desarrollar EA y que analizaron su utilidad como marcador temprano de la EA, su relación con biomarcadores/neuroimagen de la enfermedad, o su valor pronóstico. Se consideraron estudios publicados entre 2015 y 2025, en inglés o español. Estos criterios se definieron por su pertinencia para el estudio de la CE como potencial marcador cognitivo temprano de la EA. En particular, se incluyeron estudios que evaluaran la relación entre la CE y biomarcadores o medidas de neuroimagen, con el fin de considerar evidencia multimodal relevante para la detección temprana de la EA. Asimismo, el intervalo temporal se estableció con el fin de abordar la producción científica más reciente, caracterizada por el uso de paradigmas contemporáneos de evaluación de la CE. Finalmente, la inclusión de estudios publicados en inglés o español facilitó el acceso a la literatura científica predominante y más reciente en el área, así como la identificación de posible evidencia relevante potencialmente traducible a contextos hispanohablantes. Se excluyeron estudios en modelos animales, publicaciones que no reporten datos empíricos (e.g., revisiones de literatura), trabajos sin texto completo disponible, y aquellos que evalúan constructos o resultados no alineados con el objetivo de la revisión (wrong construct/outcome). Fuentes de información y estrategia búsqueda Se realizó una búsqueda estructurada a partir de los componentes del marco PCC, con un filtro temporal de 2015 a 2025 (última actualización: 10/09/2025) en tres bases de datos seleccionadas de acuerdo con su relevancia y pertinencia: PubMed, Scopus y APA PsycNet. Los resultados se exportaron a Rayyan para deduplicación y tamizaje de título y abstract. Se documentaron etiquetas de exclusión predefinidas (ver material suplementario 1). Las ecuaciones de búsqueda, incluyendo operadores booleanos y filtros aplicados se presentan en el material suplementario, en concordancia con los lineamientos PRISMA-ScR.

Análisis y síntesis de datos Los datos extraídos se organizaron en una matriz de evidencia que incluyó: autores y año de publicación, modelo teórico, constructos evaluados y herramientas de medición. La síntesis se llevó a cabo de forma narrativa, identificando patrones conceptuales y metodológicos entre los estudios. Además, se elaboró un diagrama de flujo PRISMA para documentar el proceso de selección. La información detallada de cada uno de los estudios incluidos se presenta en el material suplementario, dada su extensión, para facilitar su consulta y mantener claridad en el cuerpo principal del manuscrito.

La búsqueda en las bases de datos arrojó un total de 558 registros. Tras la eliminación de duplicados, se evaluaron 249 títulos y resúmenes por título y abstract, de los cuales 177 fueron excluidos por no cumplir criterios de elegibilidad (ver Figura 1). Se revisaron 72 artículos completos excluyendo 12 estudios adicionales por motivos relacionados con población, constructo o tipo de publicación. Finalmente, 60 estudios fueron incluidos en la síntesis narrativa. Figura 1. Diagrama de flujo PRISMA del proceso de selección de estudios.

Algunos registros excluidos durante el cribado fueron clasificados bajo más de una causa de exclusión; por esta razón, la suma de las categorías de exclusión puede exceder el número total de registros excluidos. Características de los estudios incluidos Los estudios seleccionados abarcan el periodo de la última década y evidencian un interés creciente por evaluar la CE como marcador cognitivo temprano de la EA. Sin embargo, sólo una minoría de los estudios revisados (13.3 %) proporciona una definición explícita del constructo. La mayoría (86.7 %) operacionaliza la CE mediante la descripción de sus componentes funcionales, sin una definición conceptual explícita o la adhesión a un marco teórico formal. Desde una perspectiva funcional, el 91.7 % de los estudios conceptualiza la CE como una capacidad compuesta por múltiples dominios interrelacionados, tales como la representación interna del espacio, la orientación y la navegación, lo cual permite describirla como un constructo multidimensional (Lithfous et al., 2013; Coughlan et al., 2018). Esta visión funcional se articula a un enfoque neurocognitivo dominante en los estudios (80%), en los cuales se sitúa al sistema hipocampo-entorrinal como núcleo implicado en la base de estas actividades. Esto se justifica por su papel en el mapeo espacial, la codificación de trayectorias y la representación alocéntrica del entorno (Possin, 2010). De manera consistente, los estudios conceptualizan la CE a través de subdominios funcionales medibles, que actúan como base conceptual para la evaluación. Entre estos se destacan la PI (Coughlan et al., 2018; Chrastil, 2013; Wiener et al., 2011), la navegación egocéntrica y alocéntrica (Possin, 2010; Lithfous et al., 2013), el uso de landmarks y claves geométricas (Marchette et al., 2015; Keinath et al., 2017), la memoria espacial (Moodley et al., 2016; Serino & Riva., 2013), el wayfinding y la reorientación espacial (Boccia et al., 2019; Caffó et al., 2018; Tu et al., 2015). En conjunto, estos dominios constituyen vías observables y cuantificables para estudiar el funcionamiento del sistema hipocampo-entorrinal y sus redes asociadas, permitiendo aproximaciones conductuales a mecanismos neurocognitivos tempranamente comprometidos. Aunque estos subdominios apuntan a un núcleo funcional común: la capacidad de actualizar la posición y orientación propias y de construir o utilizar un mapa interno del entorno; su conceptualización varía ampliamente entre los estudios. Asimismo, las herramientas utilizadas para su evaluación son heterogéneas. La revisión arrojó que se emplean diferentes tecnologías como realidad virtual (RV) inmersiva, tareas de escritorio o tareas de navegación en entornos reales. Asimismo, se evidenció el uso de métricas no equivalentes; por ejemplo, error angular (Colmant et al., 2025) frente a latencia (Bierbrauer et al., 2020) o eficiencia de ruta (Howett et al., 2019). En conjunto, los estudios revisados muestran una convergencia conceptual, que se evidencia en el uso de los mismos constructos principales, junto con una divergencia metodológica, reflejada en las diferentes metodologías y paradigmas utilizados para su medición. Respecto a las herramientas empleadas, se observa una dominancia de paradigmas con mayor validez ecológica, sobresaliendo tareas en realidad virtual inmersiva (Coughlan et al., 2018; Serino et al., 2015, Shima, S., 2025; Weniger et al., 2011), variantes humanas del Morris

Water Maze (Laczó et al., 2010;) pruebas de orientación espacial como el Four Mountains Test (Chan, D., 2016) y escenarios reales controlados (Mokrisova, 2016). Adicionalmente, de los 60 estudios incluidos, aproximadamente el 35% combinaron tareas conductuales con biomarcadores o neuroimagen estructural o funcional (Wood et al., 2016; Mokrisova et al., 2016; Ritchie et al., 2018; Coughlan et al., 2020; Laczó et al., 2025; Colmant et al., 2025), permitiendo correlacionar el rendimiento en pruebas espaciales con indicadores cerebrales específicos. Las técnicas más utilizadas fueron MRI estructural (para medir volumen o atrofia en hipocampo y corteza entorrinal), PET (para detectar acumulación de tau o beta-amiloide), análisis de conectividad funcional (por fMRI) y biomarcadores neuroquímicos como los niveles de tau y Aβ en líquido cefalorraquídeo (CSF).

La presente revisión mapea el panorama actual de la CE como marcador cognitivo temprano de la EA, destacando una producción científica creciente en la última década sobre el papel central del sistema hipocampo–entorrinal en la representación del espacio, la orientación y la navegación, y su relación con la enfermedad. No obstante, pese al consenso neurobiológico, la evidencia muestra una notable heterogeneidad conceptual y metodológica en la caracterización y evaluación de las alteraciones tempranas de la CE, lo que limita su consolidación como marcador cognitivo estándar en etapas preclínicas y prodrómicas de la EA. Esta diversidad metodológica pone de relieve la ausencia de estandarización en la evaluación de la CE y, de forma más fundamental, la falta de un marco teórico integrador desde el cual definirla, estructurar sus componentes y orientar su operacionalización. Un hallazgo clave es la falta de definiciones formales en la mayoría de los estudios incluidos. Si bien los autores recurren de manera sistemática a constructos medibles, como PI, navegación alocéntrica y egocéntrica, uso de landmarks, wayfinding y memoria espacial (Castegnaro et al., 2023; Tuena et al., 2024; Parizkova et al., 2018; Bažadona et al., 2020; Moussavi et al., 2022), estos se presentan con frecuencia como dominios aislados antes que como componentes articulados de un modelo teórico coherente. Pese a ello, se identifican patrones comunes que permiten analizar dos enfoques teóricos: un modelo representacional, que concibe la CE como la construcción de representaciones internas del entorno (marcos egocéntricos y alocéntricos), y un modelo funcional o de red, centrado en el papel de la red hipocampo-entorrinal y mecanismos como grid cells y place cells (Chrastil, 2013; Possin, 2010; Kunz et al., 2015; Coughlan et al., 2018). Si bien estos enfoques no son declarados de manera formal por los autores, los estudios seleccionados pueden categorizarse dentro de estos modelos a partir de las tareas utilizadas y los fundamentos neurocognitivos que señalan. Esta fragmentación suscita cuestionamientos respecto a la validez del constructo o la adecuación conceptual de las investigaciones centradas en las alteraciones tempranas de la CE como marcador cognitivo temprano de la EA. La revisión sugiere que los estudios convergen en un núcleo funcional común, pero difieren en cómo lo operacionalizan. Es decir, aunque los constructos se repiten, cada investigación aborda porciones parciales del fenómeno, utilizando tareas, métricas y condiciones experimentales no equivalentes. Esto genera una convergencia conceptual parcial, que deriva en una divergencia metodológica, que dificulta la comparación

de resultados y la acumulación sistemática de evidencia (Coughlan et al., 2018; Lithfous et al., 2013). Esto sugiere que, aunque existe claridad práctica sobre cómo medir la CE, aún no hay un consenso sobre qué es exactamente este constructo y cómo se interrelacionan sus componentes. Tal brecha no refleja falta de evidencia sino falta de integración; la literatura opera con un paradigma funcional y representacional, sustentado en redes hipocampales–entorrinales, pero sin un marco teórico explícito. Este vacío conceptual afecta directamente la posibilidad de desarrollar baterías comparables y criterios de evaluación homogéneos. Pese a esta heterogeneidad, se observa una convergencia en torno a la relevancia de la red hipocampo-entorrinal, particularmente la corteza entorrinal medial y el hipocampo, como estructuras sensibles a alteraciones tempranas de la CE en el continuo de la EA. Estas dos regiones son las más frecuentemente destacadas en los estudios dada su relación con las place y grid cells, y su vulnerabilidad estructural temprana, así como su susceptibilidad a la patología tau y beta amiloide (Berron et al., 2021; Coughlan et al., 2018; Therriault et al., 2022; Nedelska et al., 2012). Si bien no se trata del único sistema cerebral involucrado en la CE, su vulnerabilidad a la EA preclínica y prodrómica las convierten en estructuras críticas para el desarrollo de marcadores para la detección precoz. Un aspecto emergente es la tendencia creciente hacia paradigmas con mayor validez ecológica, tales como entornos de RV inmersiva, tareas tipo Four Mountains Test, variantes del Morris Water Maze humano y escenarios reales controlados. Estas herramientas permiten evaluar el comportamiento espacial en condiciones próximas a la vida diaria, registrando trayectorias, estrategias y errores con sensibilidad a cambios sutiles. Asimismo, se destaca la integración de medidas de neuroimagen y biomarcadores con tareas conductuales. Un tercio de los estudios revisados adoptó un enfoque multimodal, asociando el rendimiento en pruebas espaciales con variables neurobiológicas como volumen hipocampal/entorrinal, conectividad funcional o carga de tau y amiloide (e.g. Parizkova et al., 2018; Bažadona et al., 2020; Coughlan et al., 2020; Ritchie et al., 2018; Mokrisova et al., 2016; Newton et al., 2024). Esto fortalece el argumento de la CE como un marcador temprano, al vincular los cambios cognitivos/funcionales con procesos neuropatológicos característicos de la EA. En síntesis, estos hallazgos subrayan la necesidad de avanzar hacia una definición conceptual unificada de CE que articule sus componentes observables (e.g., PI, marcos egocéntrico-alocéntrico, uso de claves espaciales) con el sustrato neurobiológico que los posibilita. La ausencia de estandarización limita la comparabilidad de estudios, la creación de normas y la integración de protocolos clínicos. En este sentido, consolidar un marco teórico común que soporten marcos metodológicos integrados es crítico para desarrollar baterías sensibles, comparables y aplicables en escenarios de tamizaje precoz, idealmente integrando tareas ecológicas en realidad virtual, medidas conductuales y biomarcadores. Desde una perspectiva clínica, este esfuerzo adquiere relevancia en escenarios de atención primaria, donde los marcadores cognitivos podrían llegar a tener un rol central como primer nivel de detección oportuna. Como señalan Levy et al. (2016), las medidas cognitivas permiten una aproximación temprana, no invasiva y escalable al proceso neurodegenerativo, facilitando la identificación de personas que requieren evaluaciones especializadas posteriores. En este contexto, la investigación de la CE contribuirá a que evolucione de un constructo

investigativo prometedor a un componente formal en estrategias de detección temprana de la EA.

Esta revisión tiene ciertas limitaciones inherentes a su diseño y proceso metodológico. En primer lugar, al tratarse de una revisión de alcance, su objetivo fue mapear la evidencia más que evaluar formalmente el riesgo de sesgo o sintetizar efectos cuantitativos, lo que limita la estimación comparativa entre estudios. En segundo lugar, la marcada heterogeneidad entre los estudios incluidos, en términos de paradigmas, métricas, entornos de evaluación, poblaciones y constructos analizados, limitó la posibilidad de realizar comparaciones directas o análisis agregados. Esta diversidad metodológica constituye, al mismo tiempo, un hallazgo central de la revisión y una restricción para la interpretación integrada de la evidencia. En tercer lugar, aunque se efectuó una búsqueda estructurada en tres bases de datos y se incluyeron estudios en inglés y español, es posible la presencia de sesgo de publicación e idioma, así como la exclusión de literatura gris o de estudios relevantes no indexados en las fuentes consultadas. Adicionalmente, el protocolo de esta revisión no fue registrado previamente en una plataforma pública, lo cual limita la trazabilidad externa de las decisiones metodológicas adoptadas durante el proceso. Otra limitación corresponde a que la búsqueda, el cribado y la extracción de datos fueron realizados por un único revisor, sin verificación independiente ni extracción por duplicado. Esto puede aumentar el riesgo de errores o sesgos en la selección, codificación e interpretación de la información. Para mitigar esta limitación, se utilizaron criterios de elegibilidad predefinidos, etiquetas de exclusión en Rayyan y una matriz estructurada de extracción. Finalmente, varios artículos incluidos no presentaron una definición explícita de CE ni declararon de manera formal el modelo teórico que orientaba la evaluación. En estos casos, la clasificación del marco conceptual se realizó a partir de las tareas, métricas y constructos reportados por cada estudio, por lo que dicha interpretación depende de la información disponible en los artículos primarios.

La CE constituye un dominio cognitivo particularmente sensible a los cambios tempranos asociados con la EA. Aunque la literatura converge en ubicar su fundamento funcional en el sistema hipocampo–entorrinal, persiste una marcada heterogeneidad en su conceptualización y medición, lo que dificulta su consolidación como marcador cognitivo formal en investigación y clínica. Si bien los estudios revisados aportan evidencia sobre la sensibilidad de la CE como marcador temprano de la EA, la falta de un marco teórico limita tanto su consolidación clínica como investigativa. Contar con un modelo bien definido no solo organiza conceptualmente los dominios implicados, sino que permite generar hipótesis específicas, desarrollar herramientas comparables y establecer criterios normativos. Esto es esencial para

traducir hallazgos en protocolos estandarizados, replicables y sostenibles. Como señalan Varpio et al. (2020), los marcos teóricos permiten entender no sólo qué funciona, sino por qué y en qué condiciones, permiten construir una “lente explicativa” que da coherencia al campo, guía el diseño metodológico y ayuda a identificar vacíos reales de conocimiento, más allá de hallazgos empíricos aislados. La consolidación de la CE como marcador cognitivo temprano, a través del estudio de sus alteraciones, dependerá de avances coordinados en al menos cuatro frentes complementarios. En primer lugar, se requiere una estandarización conceptual que delimite con mayor precisión los subdominios funcionales de la CE y su relación entre sí. En segundo lugar, es necesario avanzar en la validación metodológica de las tareas utilizadas, favoreciendo la comparabilidad entre estudios y la definición de métricas comunes. En tercer lugar, la integración multimodal de medidas conductuales con biomarcadores y neuroimagen permitirá alinear la evaluación cognitiva con el modelo biológico de la enfermedad. Finalmente, la evaluación longitudinal resulta clave para comprender la evolución temporal de las alteraciones y su potencial valor pronóstico. No obstante, la integración multimodal también plantea desafíos metodológicos relevantes. Si bien la incorporación simultánea de medidas conductuales, biomarcadores moleculares, neuroimagen estructural y conectividad funcional puede aumentar el poder estadístico de los modelos y su capacidad predictiva, también introduce riesgos de redundancia o inflación de la varianza explicada cuando las variables incluidas se encuentran altamente correlacionadas (Harrell, 2015; Steyerberg, 2019). La inclusión de predictores redundantes o información repetida puede dificultar la interpretación del aporte específico de cada variable, aumentar la complejidad del modelo y reducir su estabilidad, por lo que se recomienda evaluar la contribución incremental de los predictores, agrupar variables relacionadas o reducir dimensiones cuando sea necesario (Harrell, 2015; Moons et al., 2015; Steyerberg, 2019). Por su parte, el acceso abierto a datos primarios es clave para el futuro del desarrollo de modelos integradores de CE en la EA. Dado que muchos estudios del campo utilizan muestras pequeñas, tareas heterogéneas y métricas no equivalentes, la disponibilidad de datos de múltiples estudios permitiría aumentar el poder estadístico, realizar análisis comparativos, validar modelos en muestras independientes y explorar la influencia de variables complementarias como edad, sexo, o expocisión a la tecnología en muestras heterogéneas. Sin embargo, el alcance de esta iniciativa de ciencia abierta dependerá de la calidad y estandarización del reporte de la evidencia; la utilidad de los datos compartidos reposará sobre la transparencia y rigurosidad del reporte de procedimientos, resultados y modelos teóricos que soportaron los estudios originales. En este sentido, el acceso abierto puede facilitar la construcción de modelos normativos e integradores más robustos y representativos que impulsen el desarrollo de modelos teóricos integradores. En conjunto, esta revisión muestra que la CE constituye un campo prometedor para la detección temprana de la EA, pero también evidencia que su consolidación dependerá de una mayor articulación conceptual, metodológica y analítica. Avanzar hacia definiciones comunes, tareas comparables, métricas estandarizadas, estudios longitudinales y modelos multimodales bien validados permitirá determinar con mayor precisión qué medidas espaciales aportan información adicional frente a marcadores biológicos y cognitivos ya establecidos. De este modo, la CE podrá pasar de ser un constructo investigativo emergente a una herramienta con mayor potencial de aplicación clínica y valor pronóstico.

El material suplementario 2 y 3 (estrategias de búsqueda y Tabla de extracción completa) respaldan la transparencia del proceso y pueden servir como base para esfuerzos de estandarización.

Los autores no recibieron ningún apoyo financiero para la investigación, la redacción y/o la publicación de este artículo.